*SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: TUTTO QUELLO CHE VORRESTE SAPERE*

Sistema Endocannabinoide e i suoi recettori

(ma non avete mai avuto il coraggio di chiedere)

Grazie alla pianta di Cannabis, gli scienziati sono riusciti a decifrare il linguaggio primordiale che le nostre cellule utilizzano per comunicare.
Dall’utero al feretro, per innumerevoli generazioni, il Sistema Endocannabinoide guida e protegge gli organismi. Ma un forte distacco esisteva tra il mondo delle scienze e il pubblico generale, almeno fino alla fine degli anni ‘90. A parte per qualche segmento nella comunità scientifica, poche persone sapevano del Sistema Endocannabinoide.
Dottori, giornalisti, pubblici ufficiali… difficilmente qualcuno era aggiornato sulle ultime evidenze della ricerca scientifica, che è riuscita a scoprire e spiegare perché la Cannabis è un rimedio così versatile, e perché è, di gran lunga, la sostanza illecita più popolare al mondo.

Indice

1. Il Sistema Endocannabinoide: la sua storia e le scoperte
   1.1 Dalla pianta al corpo umano: come e quando è stato scoperto il Sistema Endocannabinoide
   1.2 Come e quando avvenne la scoperta dei recettori cannabinoidi
   1.3 Come e quando avvenne la scoperta degli endocannabinoidi
   1.4 Quando viene riconosciuto il Sistema Endocannabinoide dalla comunità scientifica internazionale?
   1.5 Gli anni ’90: la nuova era scientifica per la Cannabis
2. Sistema Endocannabinoide: cos’è e quali sono le sue funzioni
   2.1 Nasce prima la pianta di Cannabis o il Sistema Endocannabinoide?
   2.2 Perché esiste il Sistema Endocannabinoide?
   2.3 Quali funzioni svolge il Sistema Endocannabinoide?
   2.4 Come il sistema endocannabinoide protegge il sistema nervoso
3. I recettori cannabinoidi CB1 e CB2
   3.1 Dove sono distribuiti i recettori cannabinoidi
   3.2 Quali funzioni svolgono i recettori cannabinoidi?
   3.3 Come funziona un recettore cannabinoide?
4. Gli endocannabinoidi: Anandamide e 2-Arachidonoilglicerolo
   4.1 Che cosa è un endocannabinoide?
   4.2 Quali funzioni svolgono gli endocannabinoidi
   4.3 Che cos’è la carenza clinica da endocannabinoidi?
5. Conclusioni
6. Referenze
   Corso Sistema Endocannabinoide
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1. Il Sistema Endocannabinoide: la sua storia e le scoperte
   1.1 Dalla pianta al corpo umano: come e quando è stato scoperto il Sistema Endocannabinoide
   Utilizzando una pianta che è stata in circolazione per migliaia di anni, abbiamo scoperto un nuovo sistema fisiologico di immensa importanza

Dice Raphael Mechoulam, ritenuto il padre della comunità internazionale sulla ricerca dei cannabinoidi. “Non saremmo riusciti ad arrivarci se non avessimo esaminato la pianta”. (1)

Nelle due decadi che hanno seguito l’identificazione e la sintesi del tetraidrocannabinolo (THC), la molecola psicoattiva della Cannabis, da parte degli scienziati Mechoulam e il collega Yoel Gaoni nel 1964 in Israele, gli scienziati hanno imparato moltissimo sulla farmacologia, biochimica ed effetti clinici della Cannabis. Tuttavia, nessuno ancora sapeva davvero come funzionasse questa pianta, che cosa realmente facesse (ad un livello molecolare) sul cervello per alterare la coscienza, stimolare l’appetito, diminuire la nausea, sedare crisi (epilettiche), ed alleviare il dolore. Nessuno capiva perché fumare Cannabis potesse bloccare gli spasmi muscolari in pazienti di Sclerosi Multipla in pochi secondi; nessuno sapeva perché migliorasse l’umore.

Quando nel 1973 i ricercatori americani alla John Hopkins University identificarono nel cervello i siti recettoriali in grado di legarsi con gli oppioidi (sostanze come la morfina e l’eroina) , alcuni scienziati si aspettarono che la scoperta dei siti recettoriali per la Cannabis avrebbe seguito di lì a poco. Eppure trascorsero ben 15 anni prima che uno studio finanziato dal governo Statunitense alla Scuola di Medicina della St. Louis University determinasse che il cervello dei mammiferi ha siti recettoriali, ovvero proteine specializzate, che, incorporate nelle membrane cellulari, rispondono farmacologicamente alle molecole presenti nella resina della Cannabis. (2)

1.2 Come e quando avvenne la scoperta dei recettori cannabinoidi
Una molecola potente analoga al THC e sintetizzata dalla Pfizer (il CP55,940) permise ai ricercatori di iniziare a mappare le posizioni precise dei recettori cannabinoidi nel cervello, seguendo i segnali emanati da un tag radioattivo “legato” a questa molecola. 
Non sorprenderà scoprire che le regioni di concentrazione massima recettoriale siano state individuate nell’ippocampo (memoria), corteccia cerebrale (cognizione), cervelletto (coordinazione motoria), gangli basali (movimento), ipotalamo (appetito), amigdala (emozioni) e sostanza grigia periacqueduttale (dolore), ovvero i siti dei principali effetti della Cannabis sul cervello.
I recettori cannabinoidi non sono invece presenti nelle zone del cervello che controllano le funzioni cardiovascolari e respiratorie, e ciò coincide con la non letalità di un sovradosaggio di THC (a differenza, per esempio, di alte dosi di oppioidi). (3)
Il 18 Luglio 1990 ad una conferenza dell’Istituto di Medicina della National Academy of Science la Dott.ssa Lisa Matsuda annunciò che lei ed i suoi colleghi del National Institute of Mental Health (NIMH) avevano effettuato una scoperta fondamentale, localizzando la sequenza precisa del DNA che codifica i recettori sensibili al THC presenti nel cervello del topo.

La dottoressa Matsuda divulgò anche la notizia di aver clonato con successo il recettore sensitivo alla Cannabis, e di averlo chiamato con l’acronimo CB1. (4) Anche gli esseri umani hanno lo stesso recettore, che consiste di una stringa di 472 amino-acidi infilati come perle in una catena che ondeggia dentro e fuori dalla membrana cellulare per sette volte.

I recettori CB1 e CB2 del Sistema Endocannabinoide - Cannabiscienza
I recettori CB1 e CB2
I recettori cannabinoidi funzionano come strumenti per codificare cambiamenti, piccoli scanner perpetuamente preparati a raccogliere segnali biochimici che fluiscono intorno alla cellula.

Queste novità elettrizzanti aprirono le porte alla “decade del Cervello”, come definito durante il meeting della National Academy of Science.
Durante gli anni ’90, infatti, ci furono più progressi nelle neuroscienze che in tutti gli anni precedenti.

1.3 Come e quando avvenne la scoperta degli endocannabinoidi
Così come gli studi sull’oppio risultarono nella scoperta delle endorfine, (le simil-morfine naturali dei nostri cervelli), ugualmente, la ricerca sulla Cannabis avrebbe condotto alla scoperta di una sostanza naturale, prodotta dai nostri corpi, simile al THC: la nostra “Cannabis interna”, per intenderci.

Nel 1992, una collaborazione tra i ricercatori William Devane, Lumir Hanus, Roger Pertwee e Raphael Mechoulam portò alla luce un nuovo neurotrasmettitore, detto quindi “cannabinoide endogeno” o, in breve, “endocannabinoide”, una molecola che si lega con gli stessi recettori del cervello che sono sensibili al THC.
I ricercatori chiamarono questa sostanza “Anandamide”, (abbreviato in AEA), derivando la parola da Ananda, il Sanscrito per “felicità”, “beatitudine”. (5)
Nel 1995 il gruppo di Mechoulam scoprì, parallelamente ad un altro gruppo di ricercatori Giapponesi, un secondo importante endocannabinoide, il 2-arachidonilglicerolo, abbreviato con l’acronimo di “2-AG”. Questo endocannabinoide si lega non solo ai recettori CB1 presenti prevalentemente nel cervello, ma anche ad un secondo tipo, detti recettori CB2. (6) ; (7)

1.4 Quando viene riconosciuto il Sistema Endocannabinoide dalla comunità scientifica internazionale?
Gli endocannabinoidi e i loro recettori emersero come “hot topic” tra gli scienziati che condividevano le loro scoperte in riviste iper-specializzate e ai simposi annuali ospitati dall’International Cannabinoid Research Society (ICRS).
Dal 1990 iniziarono meeting annuali di scienziati specializzati che studiavano il Sistema Endocannabinoide, che furono formalizzati in seguito come società di ricerca scientifica dal 1992 sotto il nome di ICRS.
La società, nata negli Stati Uniti da una cinquantina di delegati (ora ve ne sono più di 500 da tutto il mondo), era originalmente supportata da fondi di ricerca del governo Americano.

Gli scambi all’interno dell’ICRS iniziarono ad attrarre l’attenzione delle grosse case farmaceutiche, che facevano caso alle ultime scoperte sulla scienza dei cannabinoidi, mentre ancora poche persone al di fuori della comunità scientifica ne erano al corrente.

Gli avanzamenti del nascente campo scientifico, sempre più in espansione, avrebbero aperto la strada a nuove strategie di terapia per diverse patologie, incluso il cancro, il diabete, il dolore neuropatico, l’artrite, l’osteoporosi, l’obesità, l’Alzheimer, la Sclerosi Multipla, la depressione e molte altre malattie. (8)

1.5 Gli anni ’90: la nuova era scientifica per la Cannabis
Affinché tutto questo succedesse fu cruciale la clonazione del recettore cannabinoide nel 1990. Da quella scoperta straordinaria le porte furono aperte agli scienziati per testare i recettori con varie sostanze, provandole come chiavi in una serratura.
Alcune chiavi, dette in farmacologia molecole “agoniste”, riuscivano ad aprire il lucchetto; altre, gli “antagonisti”, a bloccarlo.

I ricercatori svilupparono anche topi geneticamente modificati, detti “knockout”, privi del recettore cannabinoide. Quando veniva somministrato del THC ad un topo “knockout”, questa molecola non generava alcun effetto, poichè il THC non aveva un lucchetto al quale legarsi, e quindi non poteva scatenare alcuna attività.
Questa era una prova ulteriore che il THC funzionasse attivando i recettori cannabinoidi presenti nel sistema nervoso centrale. (9)
Finalmente, dopo 50 secoli di uso medicinale, le basi scientifiche sulla Cannabis terapeutica stavano iniziando a mettersi a fuoco…

2. Sistema Endocannabinoide: cos’è e quali sono le sue funzioni
   2.1 Nasce prima la pianta di Cannabis o il Sistema Endocannabinoide?
   Tracciando le vie molecolari del THC, gli scienziati hanno scoperto per caso una segnaletica molecolare unica e finora sconosciuta che è coinvolta nel regolamento di un’ampia gamma di funzioni biologiche.
   Gli scienziati lo chiamano “Sistema Endocannabinoide” (abbreviato in ECS dall’inglese), dalla pianta che ne ha portato alla individuazione. Il nome potrebbe suggerire che la pianta sia venuta prima, ma in realtà, come spiega il Dr. John McPartland, medico e fitochimico e ricercatore della Cannabis dai primi anni ’80:

Confrontando la genetica dei recettori cannabinoidi in specie diverse, stimiamo che il Sistema Endocannabinoide si sia evoluto in animali primitivi oltre 600 milioni di anni fa. Questa antica segnaletica interna esisteva molto prima che la Cannabis apparisse sulla Terra, quando le forme più complesse di vita erano le spugne. (10)
Dr. John McPartland

2.2 Perché esiste il Sistema Endocannabinoide?
Il Sistema Endocannabinoide è presente nei pesci, rettili, vermi, sanguisughe, anfibi, uccelli e mammiferi – in tutti gli animali ad eccezione degli insetti.
Vista la sua lunga storia evolutiva, gli scienziati hanno dedotto che il Sistema Endocannabinoide debba servire per funzioni di importanza basilare alla fisiologia animale.
Dalle urocordate di mare, ai piccoli nematodi, e tutte le specie vertebrate e molte invertebrate condividono il Sistema Endocannabinoide come parte essenziale della vita e dell’adattamento ai cambiamenti ambientali. (11)
Mauro Maccarrone - Cannabiscienza
Mauro Maccarrone, biochimico e docente UCBM a Roma mostra il Mechoulam Award 2016, premio annuale dell’ICRS
La scoperta del Sistema Endocannabinoide apporta implicazioni straordinarie per quasi ciascuna area della scienza medica, inclusa la biologia riproduttiva. Il Dr. Mauro Maccarrone, professore in biochimica e uno dei massimi esperti del campo, descrive il Sistema Endocannabinoide come “l’angelo guardiano” della riproduzione. (12)
La segnaletica endocannabinoide si dimostra decisiva attraverso tutto il processo riproduttivo nei mammiferi: dalla spermatogenesi alla fertilizzazione, passando per il trasporto nell’ovidotto dello zigote, l’annidamento dell’embrione nell’utero, lo sviluppo fetale, e perfino per lo sviluppo del piccolo una volta nato.
I recettori di questo sistema proliferano nella placenta e facilitano il cosiddetto “cross- talk”, ovvero il botta e risposta che esiste tra l’embrione e la madre. (13) ; (14)
E’ per questo motivo che il Sistema Endocannabinoide esiste in così tante specie diverse ed è sopravvissuto a millenni di evoluzione: un inceppo nel sistema potrebbe risultare in problemi seri, inclusa (nelle donne) una gravidanza ectopica e aborti.
La neuroscienziata Israeliana Ester Fride dimostrò che topi cosiddetti “knockout”, ovvero con il Sistema Endocannabinoide bloccato, assomigliano ai bambini che soffrono di ritardo di crescita staturo-ponderale. Senza recettori Cannabinoidi i topi perdono di vitalità e muoiono prematuramente.
Sappiamo che i livelli di endocannabinoidi nel latte materno hanno un’importanza critica per l’iniziazione della poppata nei neonati e l’interazione tra gli endocannabinoidi presenti nel latte e i recettori presenti sulla lingua, permette di mantenere equilibrati appetito ed assimilazione del cibo, garantendo la sopravvivenza infantile. (15)
Gli endocannabinoidi sono le sostanze che i nostri corpi creano naturalmente per stimolare i recettori del Sistema Endocannabinoide e la vita stessa non sarebbe possibile a quelli di noi che non hanno recettori dei cannabinoidi. (16)
Dolore e endocannabinoidi: parola al neurofarmacologo
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Dolori e endocannabinoidi Livio Luongo-Cannabiscienza
2.3 Quali funzioni svolge il Sistema Endocannabinoide?
In ogni tessuto il Sistema Endocannabinoide svolge compiti diversi, ma l’obiettivo è sempre lo stesso: l’omeostasi, o bio-equilibrio, ovvero il mantenimento di un ambiente interno stabile, nonostante le oscillazioni dell’ambiente esterno.

I cannabinoidi promuovono l’omeostasi a tutti i livelli della vita biologica, dal sub-cellulare agli organi e all’organismo e, probabilmente, all’interazione tra organismi.
Ecco un esempio: l’autofagia, un processo in cui una cellula sequestra parte del suo contenuto per essere auto-digerito e riciclato, è mediata dal Sistema Endocannabinoide.
Questo processo mantiene vive le cellule normali, consentendo loro di sostenere un equilibrio tra la sintesi, la scomposizione, e il successivo riciclaggio dei prodotti cellulari; dall’altra parte però ha un effetto mortale sulle cellule tumorali maligne, causando loro un suicidio cellulare programmato. (17) ; (18))
Naturalmente, la morte delle cellule tumorali promuove l’omeostasi e la sopravvivenza a livello di tutto l’organismo.

Il professor Vincenzo Di Marzo, uno dei farmacologi più influenti al mondo, conduce ricerche sul Sistema Endocannabinoide fin dalla fine degli anni ’80, pubblicando centinaia di scoperte pionieristiche; egli, insieme ai colleghi Tiziana Bisogno e Luciano DePetrocellis, riassunse le funzioni del Sistema Endocannabinoide come:

un regolatore centrale in grado di modulare ed equilibrare le principali attività degli organismi quali mangiare, dormire, rilassarsi, proteggere e dimenticare. (19)
Vincenzo Di Marzo, Tiziana Bisogno e Luciano DePetrocellis

Nonostante queste osservazioni siano ormai state integrate da vent’anni di ricerche scientifiche, la descrizione dei ricercatori campani del ’98 rimane un’ottima semplificazione delle principali funzioni dell’ECS.

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2.4 Come il Sistema Endocannabinoide protegge il Sistema Nervoso
Prima della scoperta del Sistema Endocannabinoide si sapeva che la segnaletica detta in neurobiologia “anterograde” (o dal Greco, antodromica, che illustreremo in “Come funziona un recettore cannabinoide?”) si verificava soltanto durante le fasi dello sviluppo del cervello embrionale. Scoprire e studiare il Sistema Endocannabinoide ha fatto ribaltare questo concetto, poiché si è evidenziato che viene utilizzata questa modalità di segnaletica anche nel cervello degli adulti.

Sappiamo che gli endocannabinoidi coreografano “un’ampia gamma di processi nello sviluppo del cervello embrionale”, grazie alla definizione di MacPartland, inclusa la proliferazione di cellule staminali e la loro differenziazione, un processo guidato da segnali extracellulari trasmessi ai recettori cannabinoidi. (20)
Dalla fine degli anni ’90, gli scienziati impararono che la segnaletica cannabinoide riesce a regolare anche la neurogenesi negli adulti (ovvero la crescita di cellule cerebrali) e la migrazione di cellule staminali. (21)
Inoltre sappiamo che a seguito di ictus ed altri traumi neurologici vengono rilasciati nel cervello alti livelli di endocannabinoidi, a testimonianza delle proprietà neuroprotettive dell’ECS, che sono descritte dal Professor Mechoulam come:

Una rete di protezione generale, che lavora congiuntamente con il sistema immunitario e vari altri sistemi fisiologici. (22)
Professor Mechoulam

Le scoperte di Mechoulam, meritevoli della candidatura al Nobel, hanno lanciato una sfida diretta all’ortodossia scientifica rivelando che il cervello ha un kit per riparazioni naturale, un meccanismo innato di protezione e rigenerazione che può guarire le cellule del cervello.

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3. I recettori cannabinoidi CB1 e CB2
   I recettori dei cannabinoidi sono presenti in tutto il corpo, incorporati nelle membrane cellulari; si ritiene siano tra i più numerosi sistemi recettoriali.

Quando i recettori dei cannabinoidi vengono stimolati, questi avviano una varietà di processi fisiologici.

I due recettori cannabinoidi classici sono: CB1 e CB2.
Molti tessuti contengono recettori sia CB1 e CB2, ciascuno collegato ad un’azione diversa.

Anche altre classi recettoriali oltre CB1 e CB2 sono ormai studiate come inerenti il Sistema Endocannabinoide, come ad esempio la classe dei recettori-canale che determinano variazioni transitorie di potenziale (TRPs), i recettori “orfani” (GPR55, GPR18, GPR3, GPR6), i recettori nucleari PPARs e molti altri ancora. (23)
3.1 Dove sono distribuiti i recettori cannabinoidi
Inizialmente identificati nel 1988 grazie al lavoro di Allyn Howlett e William Devane, i recettori cannabinoidi sono risultati essere molto più abbondanti nel cervello di praticamente qualsiasi altro tipo di recettore. (24)
I recettori cannabinoidi sono ampiamente e variamente distribuiti nel cervello e in altre parti del corpo, e per questo i cannabinoidi hanno un vasto profilo terapeutico.

Il recettore CB1 è espresso nel sistema nervoso centrale (cervello) e periferico (nervi) e in altri organi periferici. I recettori CB1 sono presenti in densità inferiori in cuore, polmoni, testicoli, ovaio, midollo osseo, timo, utero e cellule immunitarie.

I recettori CB2 sono principalmente espressi ad alta densità sulle cellule del sistema immunitario, compresi macrofagi, mastociti e milza. Nel sistema nervoso centrale si trovano principalmente a livello del midollo spinale. (25)
Dove si trovano i recettori cannabinoidi nel Sistema Endocannabinoide - Cannabiscienza
Distribuzione dei recettori cannabinoidi
3.2 Quali funzioni svolgono i recettori cannabinoidi?
Usando roditori geneticamente modificati affinché i loro recettori cannabinoidi non siano espressi (una procedura standard nella ricerca scientifica che consente di capire le funzioni dei recettori stessi), i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che i composti a base di cannabinoidi possono alterare la progressione di patologie ed attenuarne i sintomi indotti sperimentalmente.

I cosiddetti “modelli animali” dell’osteoporosi, ad esempio, furono creati in topi normali e in topi “knockout” (privi di recettori cannabinoidi).
Quando un cannabinoide sintetico venne somministrato ad entrambi i gruppi di topi con osteoporosi, i danni alle ossa risultarono mitigati nei topi normali ma non in quelli senza recettori cannabinoidi – evidenziando che i recettori cannabinoidi sono strumentali nella regolazione della densità ossea. (26)
Un gruppo di ricercatori tedeschi trovò infatti in seguito che l’attivazione dei recettori CB2 trattiene la formazione di cellule che riassorbono l’osso (conosciute come osteoclasti), down-regolando, ovvero, diminuendo i precursori degli osteoclasti e rovesciando l’equilibrio a favore degli osteoblasti, cioè le cellule che facilitano la formazione ossea. (27)
Altri esperimenti stabilirono che la segnaletica indotta dai recettori cannabinoidi modula il dolore, l’infiammazione, l’appetito, il metabolismo del glucosio, la motilità gastrointestinale e i cicli del sonno, insieme ai ritmi delle cellule immunitarie, ormoni, e altri neurotrasmettitori che alterano l’umore, come la serotonina, la dopamina e il glutammato.

3.3 Come funziona un recettore cannabinoide?
La segnaletica retrograde funziona come sistema di feedback inibitorio che dice alle cellule di “raffreddarsi” quando stanno attivandosi troppo.

Quando stimolati dal THC o i suoi “cugini” endocannabinoidi, i recettori cannabinoidi scatenano, a livello cellulare, una cascata di cambiamenti biochimici che mette i freni ad un’eccessiva attività fisiologica.

Gli endocannabinoidi sono gli unici neurotrasmettitori che prendono parte alla segnaletica “retrograde”, una forma di comunicazione intracellulare “al contrario”, ovvero nella quale la stimolazione parte dal neurone post-sinaptico e che riduce la risposta immunitaria, riduce le infiammazioni, rilassa la muscolatura, diminuisce la pressione del sangue, dilata le vie dei bronchi e normalizza i nervi sovrastimolati (come nel dolore neuropatico o nell’epilessia). (28)

4. Gli Endocannabinoidi: Anandamide e 2-Arachidonoilglicerolo
   4.1 Che cosa è un endocannabinoide?
   Gli endocannabinoidi, molecole che il nostro corpo produce, attivano i loro recettori, che sono presenti in tutto il corpo: nel cervello, negli organi, nei tessuti connettivi, nelle ghiandole e nelle cellule immunitarie.

Le due molecole endocannabinoidi meglio studiate sono chiamate Anandamide (AEA) e 2-Arachidonoilglicerolo (2-AG).
Queste molecole sono sintetizzate all’occorrenza da derivati dell’acido arachidonico nella membrana cellulare, hanno un effetto locale e una breve biodisponibilità. Vengono infatti rapidamente degradati da enzimi specifici per gli endocannabinoidi (detti acido grasso ammide idrolasi, FAAH, e monoacilglicerolo lipasi, MAGL). (29)
Chimicamente, gli endocannabinoidi sono eicosanoidi (acidi grassi a 20 atomi di carbonio), e per questo motivo durante il Simposio dell’ICRS del 2014 a Baveno, sul Lago Maggiore, è stato proposto di modificare la nomenclatura degli “endocannabinoidi” ad “eicosanoidi” al fine di prevenire lo stigma che attornia la pianta di Cannabis per terapie a base di queste molecole. Questa modifica non è però mai avvenuta.

4.2 Quali funzioni svolgono gli endocannabinoidi
Formati “su ordinazione” (a richiesta) da acidi grassi nelle zone in necessità, l’AEA e il 2-AG impattano l’organismo in modalità “prevalentemente locali e specifiche” dice Mechoulam. “Le loro azioni sono ubiquitarie. Sono coinvolte nella gran parte dei sistemi fisiologici esaminati”. (30))

Gli endocannabinoidi sono attori protagonisti della capacità di equilibrio biochimico multidimensionale della vita, conosciuto come omeostasi

Robert Melamede

Il microbiologo e attivista internazionale per la Cannabis medicinale Robert Melamede, descrive il Sistema Endocannabinoide come il “mastro mediatore” in continuo multitasking, aggiustando e riaggiustando la complessa rete di termostati molecolari che controlla il nostro ritmo fisiologico. (31)
Funzioni del Sistema Endocannabinoide - Cannabiscienza
Principali funzioni regolate dal Sistema Endocannabinoide
Gli endocannabinoidi sono anche neuromodulatori, permettendo la comunicazione ed il coordinamento tra diversi tipi di cellule.
Ad esempio, quando ci facciamo male, nella zona dove vi è la ferita possono essere trovati cannabinoidi, la cui funzione è:

ridurre il rilascio di attivatori e sensibilizzatori dal tessuto ferito
stabilizzare le cellule nervose per evitare che queste scarichino a frequenze eccessivamente alte
calmare le vicine cellule immunitarie per impedire il rilascio di sostanze pro-infiammatorie
Questi sono tre diversi meccanismi d’azione, su tre diversi tipi di cellule per un solo proposito: minimizzare il dolore ed il danno causati dalla ferita. (32)
Per saperne di più sugli endocannabinoidi come analgesici ti consigliamo la lettura di “Dolore e endocannabinoidi: parola al neurofarmacologo”

4.3 Che cos’è la carenza clinica da endocannabinoidi?
La deficienza di endocannabinoidi può risultare o da una riduzione del numero di recettori cannabinoidi o dalla diminuzione delle concentrazioni di Anandamide e/o 2-AG.
Gli individui hanno livelli e sensibilità congenite differenti di endocannabinoidi. (33)
Il sistema immunitario umano, una delle meraviglie della fisiologia, si accende come una fornace quando la febbre è necessaria per friggere un virus o un’invasione batterica. Quando il lavoro è fatto, la segnaletica endocannabinoide abbassa la fiamma, raffredda la febbre, e ristabilisce l’omeostasi.
I cannabinoidi (endogeni, della pianta o sintetici) sono anti-infiammatori e letteralmente raffreddano il corpo. Ma se il circuito di feedback (ovvero di segnalazione) è fuori controllo, se il pilota accende fuochi troppo alti, se il sistema immunitario reagisce in maniera eccessiva allo stress cronico o confonde il proprio corpo per un corpo estraneo, allora lo scenario è predisposto allo svilupparsi di una malattia autoimmune o una patologia infiammatoria.

Che siano la conseguenza di una dieta di scarsa qualità, di mancanza di esercizio fisico, di tossine dell’ambiente o fattori genetici, i deficit da endocannabinoidi sono associati ad una ridotta capacità o ad una totale incapacità all’adattarsi a stress di natura cronica.
Un’esposizione prolungata allo stress esaurisce il tono della segnaletica endocannabinoide e questo, a sua volta, genera effetti sfavorevoli per una pletora di processi fisiologici. (34)
Il neurologo e ricercatore sulla Cannabis Medicinale Ethan Russo per primo ha ipotizzato che la “deficienza clinica da endocannabinoidi” sia alla base dell’emicrania, della fibromialgia, delle infiammazioni croniche dell’intestino (MICI) e di un gruppo di altre condizioni, che rispondono favorevolmente a terapie a base di cannabinoidi. (35) ; (36)
Le carenze di enzimi di endocannabinoidi possono avere effetti gravi anche per le gravidanze: sappiamo infatti che una deficienza di FAAH, con un conseguente aumento di Anandamide, può causare aborti spontanei. (37)
Anche le coliche infantili sono state attribuite ad una mancanza di endocannabinoidi. (38)
Ethan Russo - Cannabiscienza
Ethan Russo, medico neurologo e ricercatore della Cannabis Medica

5. Conclusioni
   Il Sistema Endocannabinoide è un insieme complesso di circuiti che coordina molti altri sistemi del nostro organismo. In questo articolo abbiamo riassunto le principali conoscenze sul suo ruolo di regolatore di molti processi fisiologici. Abbiamo anche visto come una diminuzione dei recettori cannabinoidi, degli endocannabinoidi o degli enzimi deputati alla loro biosintesi e degradazione, possa portare allo sviluppo di varie condizioni patologiche che possono essere trattate andando a ripristinare il normale tono cannabinoide.

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Referenze

1. ↑ “Conversation with Raphael Mechoulam”
   Addiction, 102.887-893 (2007
2. ↑ Finck AD
   Opioid receptor and endorphins: significance for Anesthesiology
   Refresher Courses in Anesthesiology, 1979;7:103-114
3. ↑ Herkenham, Miles, et al.
   “Cannabinoid receptor localization in brain.”
   Proceedings of the national Academy of sciences 87.5 (1990): 1932-1936.
4. ↑ Matsuda, Lisa A., et al.
   “Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA.”
   Nature 346.6284 (1990): 561.
5. ↑ Devane, William A., et al.
   “Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor.”
   Science 258.5090 (1992): 1946-1949.
6. ↑ Sugiura, T., Kondo, S., Sukagawa, A., Nakane, S., Shinoda, A., Itoh, K., Yamashita, A.,Waku, K., 1995.
   2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. Biochem.
   Biophys. Res. Commun. 215, 89–97
7. ↑ Mechoulam, R., Ben-Shabat, S., Hanus, L., Ligumsky, M., Kaminski, N.E., Schatz, A.R., Gopher, A., Almog, S., Martin, B.R., Compton, D.R., Pertwee, R.G., Giffin, G., Bayewitch, M., Brag, J., Vogel, Z., 1995.
   Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors.
   Biochem. Pharmacol. 50, 83–90
8. ↑ Icrs.co, 2018
9. ↑ Ledent, Catherine, et al.
   “Unresponsiveness to cannabinoids and reduced addictive effects of opiates in CB1 receptor knockout mice.”
   Science 283.5400 (1999): 401-404.
10. ↑ McPartland, M, Guy G. “The evolution of Cannabis and coevolution with the cannabinoid receptor – a hypothesis,”
    in Guy, et al, eds., The Medicinal Uses of Cannabinoids;
    and McPartland JM et al. “Evolutionary origins of the endocannabinoid system,” Gene. 2006;370:64-74.
11. ↑ McPartland, M, Guy G. “The evolution of Cannabis and coevolution with the cannabinoid receptor – a hypothesis,”
    in Guy, et al, eds., The Medicinal Uses of Cannabinoids;
    and McPartland JM et al. “Evolutionary origins of the endocannabinoid system,” Gene. 2006;370:64-74.
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